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王涛實驗室发现调控视紫红质蛋白合成的保守机制

發布時間:2019/07/08

2019年7月1日,我所王涛實驗室在《Cell Death and Differentiation》杂志在线发表题为“ER complex proteins are required for rhodopsin biosynthesis and photoreceptor survival in Drosophila and mice”的研究论文。文章报道了内质网膜复合体蛋白在果蝇和小鼠视紫红质蛋白合成和感光细胞存活方面起着重要作用。

色素性视网膜炎(Retinitis Pigmentosa, RP)是一类常见的遗传性视网膜病变疾病,发病率在1/3500左右。由于视杆细胞的逐渐丢失,该病最终可导致患者失明,目前临床仍没有有效的治疗手段。视紫红质(Rhodopsin)基因突变约占常染色体显性RP的25%,研究视紫红质蛋白的折叠、运输和调控对该类遗传性视网膜病变疾病的治疗起着重要的启示作用。

通过大规模EMS诱变剂诱导的遗传筛选,作者鉴定到三个内质网膜复合体蛋白(ER Membrane Complex,EMC)亚基的突变体,EMC是一类高度保守的内质网跨膜蛋白复合体,由十个亚基组成,在自噬、病毒感染、肺部发育和脂类分子转运等多个方面发挥重要功能。EMC1突變已經在視網膜變性病人中被鑒定,但EMC在哺乳動物視覺中的功能尚未研究,同時,EMC調控底物蛋白的分子機制以及不同EMC亞基的作用並不清楚。

在文章中,EMC突變體果蠅表現出視紫紅質蛋白水平的下降,並在視網膜電圖中表現出持續去極化後電位的丟失。進一步的,作者發現EMC主要是通過影響視紫紅質蛋白的合成途徑而不是降解來調控其蛋白水平。通過電鏡觀察,EMC亞基的突變引起了明顯的感光細胞退化。


(图1 左:EMC突变体果蝇视紫红质蛋白水平下降;右:小鼠感光细胞敲除Emc3導致視紫紅質蛋白水平下降,同時定位異常)

(图2 EMC突变体果蝇持续去极化后电位的丢失)

(图3 EMC突变体果蝇出现感光细胞退化)

接著作者構建了一整套EMC其余亞基的基因敲除品系,並從個體水平、細胞水平以及視紫紅質蛋白水平等方面評估不同亞基的重要性。通過定量蛋白組學的方法,作者證明EMC各個亞基對底物蛋白選擇的特異性,並提出不同EMC亞基通過調控特異的蛋白表達進而發揮不同的生理功能。

最後作者在小鼠中驗證了EMC對視紫紅質蛋白水平調控和感光細胞結構維持的重要性,在小鼠感光細胞中特異性敲除Emc3導致視紫紅質蛋白水平下降、定位異常,感光細胞發生退行性病變和死亡,證實EMC的功能在哺乳動物中的保守性。

該研究證明了EMC在果蠅和小鼠中視紫紅質生物合成和感光細胞結構維持等過程中的重要功能,爲色素性視網膜炎的疾病幹預提供了新的思路。

王涛實驗室2014级PTN项目学生熊梁尧和四川省人民医院朱献军實驗室的张琳博士为该论文的共同第一作者,其他作者包括朱献军實驗室的杨业明和李娜,国家质谱中心的赖文佳博士,北京生命科學研究所的王凤超博士,朱献军博士和王涛博士是该论文的共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金项目、国家重点科研项目以及四川省科技部资助。